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厉害了!中山大学 北京大学 浙江分别在Cell发表重要成果!

时间:2020-09-16 05:03  作者:admin  来源:未知  查看:  
内容摘要:1、中山大学苏士成/许小丁/高志良发现表观遗传对于非酒精性脂肪性肝炎的关键调控作用 线粒体在免疫代谢疾病中起关键作用,具有自己的基因组。然而,由于缺乏特定的递送系统,位于线粒体的非编码RNA的功能很大程度上未知。 通过构建靶向线粒体的纳米颗粒,该...

  1、中山大学苏士成/许小丁/高志良发现表观遗传对于非酒精性脂肪性肝炎的关键调控作用

  线粒体在免疫代谢疾病中起关键作用,具有自己的基因组。然而,由于缺乏特定的递送系统,位于线粒体的非编码RNA的功能很大程度上未知。

  通过构建靶向线粒体的纳米颗粒,该研究观察到位于线粒体中的与脂肪性肝炎相关的circRNA ATP5B调节剂(SCAR)抑制线粒体ROS(mROS)输出和成纤维细胞活化。由PGC-1α介导的circRNA SCAR与ATP5B结合,并通过阻断CypD-mPTP相互作用而关闭mPTP。脂质超载通过内质网(ER)应激诱导的CHOP抑制PGC-1α。在体内,靶向circRNA SCAR可减轻高脂饮食引起的肝硬化和胰岛素抵抗。在临床上,circRNA SCAR与脂肪变性到NASH的进展有关。总的来说,该研究确定了一种线粒体circRNA,可驱动炎症过程并充当NASH的治疗靶标。

  由于在全球范围内采用了高热量饮食和久坐的生活方式,免疫代谢性疾病成为最大的公共卫生挑战之一。炎症是免疫代谢疾病的标志,包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH),糖尿病和肥胖症。

  NASH是一种非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的进行性类型,影响约25%的世界人口,并与其他免疫代谢性疾病如胰岛素抵抗和高脂血症密切相关。因此,为了应对这一全球健康的重要挑战,迫切需要阐明代谢紊乱如何转变为无法控制的炎症。

  线粒体不仅是生物能工厂,而且还是通过释放代谢副产物来协调信号网络的动态联系。这些信号分子决定了免疫细胞的命运:例如,mROS是T细胞,B细胞和巨噬细胞最佳激活所必需的。成纤维细胞是胶原蛋白以及许多细胞因子的主要来源。尽管其在纤维化和炎症中处于中心地位,但线粒体信号如何调节其功能仍然难以捉摸。

  在5和3端共价封闭的环状RNA(circRNA)比线性RNA对核酸外切酶的抵抗力更高。circRNA通过多种机制起作用,包括与microRNA或蛋白质相互作用,调节转录和剪接以及翻译成肽。线粒体包含一个母系遗传的16.5kb环状基因组,该基因组编码13个氧化磷酸化复合物亚基,22个tRNA和2个rRNA。尽管已经鉴定出由线粒体DNA特异性转录的circRNA,但由于线粒体是双层膜,很大程度上未知线粒体位于circRNA的功能膜和线粒体特异性circRNA传递系统的缺失。

  该研究通过非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者肝成纤维细胞的环状RNA(circRNA)表达谱分析,该研究观察到线粒体circRNA占NASH成纤维细胞下调circRNA的很大一部分。

  通过构建靶向线粒体的纳米颗粒,该研究观察到位于线粒体中的与脂肪性肝炎相关的circRNA ATP5B调节剂(SCAR)抑制线粒体ROS(mROS)输出和成纤维细胞活化。由PGC-1α介导的circRNA SCAR与ATP5B结合,并通过阻断CypD-mPTP相互作用而关闭mPTP。脂质超载通过内质网(ER)应激诱导的CHOP抑制PGC-1α。

  在体内,靶向circRNA SCAR可减轻高脂饮食引起的肝硬化和胰岛素抵抗。在临床上,circRNA SCAR与脂肪变性到NASH的进展有关。总的来说,该研究确定了一种线粒体circRNA,可驱动炎症过程并充当NASH的治疗靶标。

  2、秦川/谢晓亮等人发现一种作用机制完全不同的新冠中和抗体,有望克服新冠病毒变异的难题

  由于新病例的迅速增加,2019年冠状病毒病(COVID-19)很快引起了全球关注,病原体被鉴定为SARS-CoV-2。截至目前(9月15日),据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据,全球累计新冠肺炎确诊病例超过2925万例,死亡人数达93万。这些数字每天都会更新,而且预计还会进一步增加。 了解有效的中和抗体(NAbs)如何抑制SARS-CoV-2,对于有效的治疗开发至关重要。先前描述了BD-368-2,一种具有高效力的SARS-CoV-2 NAb。但是,其中和机制在很大程度上尚不清楚。

  将BD-368-2与有效的复发性NAb配对可在pM水平中和SARS-CoV-2假病毒,并挽救突变诱导的中和逃逸。在一起,该研究结果合理化了一种新的RBD表位,该表位具有很高的中和效力,并证明了BD-368-2在治疗COVID-19中的治疗潜力。

  由于新病例的迅速增加,2019年冠状病毒病(COVID-19)很快引起了全球关注。新型冠状病毒感染被认为是从动物传播的,病原体被鉴定为SARS-CoV-2。到2020年1月,怀疑最初受感染的患者是通过人与人之间的传播感染了该病毒。自2020年1月以来,该病毒已迅速传播到中国大部分地区和其他国家。

  由于新病例的迅速增加,2019年冠状病毒病(COVID-19)很快引起了全球关注,病原体被鉴定为SARS-CoV-2。截至目前(9月15日),据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据,全球累计新冠肺炎确诊病例超过2925万例,死亡人数达93万。这些数字每天都会更新,而且预计还会进一步增加。

  SARS-CoV-2的必不可少的结构蛋白是刺突(S)蛋白,该蛋白识别人血管紧张素转换酶2(ACE2)以介导病毒和宿主细胞膜之间的融合。S蛋白可以分为两个区域,S1和S2。S1包含可能有助于维持S蛋白的预融合状态的N末端域(NTD)和负责与ACE2相互作用的受体结合域(RBD)。ACE2与RBD的结合诱导S蛋白的构象变化,导致S2中的膜融合肽暴露,随后在膜融合过程中发挥作用。S三聚体的结构分析表明,RBD可以采用不同的“向上”和“向下”构象,这对结合和免疫识别都具有重要意义。

  强大的中和抗体(NAbs)具有广泛的潜力,可广泛用作COVID-19的预防和治疗方法。靶向SARS-CoV-2 RBD和NTD的中和抗体(NAb)已有广泛报道。最近,研究人员使用高通量单细胞RNA测序从康复期患者中鉴定出一系列有效的NAb。其中之一,BD-368-2是已鉴定出的最有效的SARS-CoV-2 NAb,对假型和线 ng / mL。BD-368-2在被SARS-CoV-2感染的hACE2转基因小鼠中也显示出很高的治疗和预防功效,尽管安慰剂小鼠只会表现出轻度的病程。BD-368-2的高效力表明中和机制不同于其他NAb。

  在这项研究中,首先通过高分辨率冷冻电子显微镜(cryo EM)和晶体学对BD-368-2的中和机理及其与S蛋白的分子相互作用进行了研究。使用融合前状态稳定的S三聚体,该研究确定了与S三聚体复合的BD-368-2抗原结合片段(Fabs)的3.5-冷冻EM结构,并显示BD-368-2完全封闭ACE2通过同时占据所有三个RBD而不考虑其“向上”或“向下”构象来进行绑定。BD-368-2的高中和力和体内治疗功效通过对SARS-CoV-2感染的成年仓鼠施用各种剂量的BD-368-2而得到进一步证实。

  与hACE2小鼠和恒河猴不同,本研究中使用的仓鼠模型发生严重的间质性肺炎,在不采取干预措施的情况下,超过80%的肺切片显示出病变。当以低剂量和不同给药时间给予BD-368-2时,仓鼠肺部炎症的严重程度得到有效降低。

  此外,该研究获得了大量的VH3-53 / VH3-66衍生的NAb,并表明它们的共同表位与BD-368-2完全不重叠,这由RBD的三重晶体结构与其复合物所证明。这些结果合理化了BD-368-2的有效中和机制,提出了一种新的有效鸡尾酒设计以挽救突变诱导的中和逃逸,并证明了BD-368-2在具有严重COVID-19症状的动物模型中的有效治疗应用 。

  由于新病例的迅速增加,2019年冠状病毒病(COVID-19)很快引起了全球关注,病原体被鉴定为SARS-CoV-2。截至目前(9月15日),据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据,全球累计新冠肺炎确诊病例超过2925万例,死亡人数达93万。这些数字每天都会更新,而且预计还会进一步增加。尽管在SARS-CoV-2蛋白的结构阐明方面取得了最新进展,但完整病毒的详细结构仍有待揭示。

  2020年9月14日,浙江大学传染病诊治国家重点实验室李兰娟院士、清华大学生科院李赛研究员共同通讯刊Cell在线发表题为 “Molecular architecture of the SARS-CoV-2 virus”的研究论文,该研究使用冷冻电子断层扫描(cryo-ET)和子断层扫描图平均化(STA),解析了线病毒的分子组装。确定融合前后构象中S蛋白的天然结构,其平均分辨率为8.7-11。通过质谱分析来自天然刺突的N-连接聚糖的组成,其揭示了天然聚糖与重组糖蛋白聚糖的总体加工状态高度相似。总体而言,这些特征非常详细地揭示了SARS-CoV-2病毒的结构,并阐明了该病毒如何在直径约80 nm的管腔中堆积其约30 kb长的单段RNA。

  由于新病例的迅速增加,2019年冠状病毒病(COVID-19)很快引起了全球关注。新型冠状病毒感染被认为是从动物传播的,病原体被鉴定为SARS-CoV-2。到2020年1月,怀疑最初受感染的患者是通过人与人之间的传播感染了该病毒。自2020年1月以来,该病毒已迅速传播到中国大部分地区和其他国家。

  由于新病例的迅速增加,2019年冠状病毒病(COVID-19)很快引起了全球关注,病原体被鉴定为SARS-CoV-2。截至目前(9月15日),据约翰·霍普金斯大学发布的实时统计数据,全球累计新冠肺炎确诊病例超过2925万例,死亡人数达93万。这些数字每天都会更新,而且预计还会进一步增加。

  SARS-CoV-2是一种新型的β-冠状病毒。SARS-CoV-2在其(+)RNA基因组中至少编码29种蛋白质,其中四种是结构蛋白质:刺突(S),膜(M),包膜(E)和核衣壳(N)蛋白。

  约600 kDa的三聚S蛋白是已知的最大的I类融合蛋白之一,被66个N-连接的聚糖高度糖基化。每个S 原蛋白包含S1和S2亚基,以及单个跨膜(TM)锚。S蛋白通过受体结合域(RBD)与细胞表面受体血管紧张素转化酶2(ACE2)结合,这是膜融合的必不可少的步骤。S的激活需要Furin蛋白酶样蛋白酶切割S1 / S2并经历从融合前到融合后的构象变化。

  已解决了S蛋白的几种融合前构象,其中三个RBD显示不同的方向,即“向上”或“向下”。仅当RBD采用“向上”构象时,受体结合位点才暴露。尽管努力阐明了使用重组蛋白以接近原子的分辨率解析SARS-CoV-2病毒宿主的识别和进入机制,但仍需要有关真实病毒的原位结构和态势的高分辨率信息。

  冠状病毒是所有RNA病毒中最大的基因组。N蛋白质如何在病毒管腔中寡聚,组织和包装约30 kb长的单链RNA是令人费解的。冠状病毒的早期负染色电子显微镜显示直径约为15 nm的单链螺旋RNP。SARS-CoV的Cryo-ET表明,RNP以约4-5 nm的分辨率组织在包膜下的晶格中。但是,在小鼠肝炎病毒(MHV)未观察到这种超微结构。到目前为止,还没有针对冠状病毒RNP的分子模型,对其他(+)RNA病毒的RNP的结构,组装和RNA包装知之甚少。

  该研究使用冷冻电子断层扫描(cryo-ET)和子断层扫描图平均化(STA),解析了线病毒的分子组装。确定融合前后构象中S蛋白的天然结构,其平均分辨率为8.7-11。通过质谱分析来自天然刺突的N-连接聚糖的组成,其揭示了天然聚糖与重组糖蛋白聚糖的总体加工状态高度相似。总体而言,这些特征非常详细地揭示了SARS-CoV-2病毒的结构,并阐明了该病毒如何在直径约80 nm的管腔中堆积其约30 kb长的单段RNA。